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新语丝上刊发了一篇关于药物设计的文章，指出了计算机辅助药物设计的很多问题，有些切中要害，有些则不着边际。看得出作者对药物研发有一定的了解，但是对计算机辅助药物设计却所知甚少。在这里就说说关于计算机辅助药物设计的事情。
http://snowyowls.blogbus.com/logs/10471187.html
1.CADD的方法
计算机辅助药物设计的方法有很多，归结起来可以分为化学信息学方法和理论化学方法。
化学信息学方法是应用统计数学的方法建立起起化合物结构与成药性质之间的唯象联系，这种方法将化合物在生物体内的过程看做一个黑箱，化合物结构作为黑箱的输入，活性、毒性、ADME性质等作为黑箱的输出。常见的方法有二维和三维的定量构效关系，药效团方法等。
建立化合物结构数据库，化合物结构分类也属于化学信息学方法，这些方法在药物研发中也有应用。
如果说化学信息学方法的基础是统计数学，那么理论化学方法的基础就是量子力学和统计力学。依靠量子力学可以计算出分子所有的微观性质，依靠统计力学可以将微观性质与宏观性质联系起来。因为药物在生物体内所有的作用都可以归结为电子以及原子核之间的相互作用，因此理论上讲依靠量子力学与统计力学可以计算出药物分子在生物体内的一切性质。但事实上由于生物分子的计算规模极大，根本不可能进行真正的量子力学和统计力学计算。为此，人们将量子力学计算的结果参数化，以简化计算。从而衍生出分子力学、分子动力学、蒙特卡罗等方法，对体系的进一步简化又衍生出了分子对接，从头设计等方法。但所有这些方法归根结底都是对真实体系的简化近似和参数化。
总体而言，由于生物体系的复杂性，无论是化学信息学方法还是理论化学方法，都只能适用于符合某些假设条件的体系，还没有任何一种方法能够合理准确高效地计算所有药物相关的性质。因此根据研究的体系选择适当的方法是现阶段影响CADD方法的重要因素。
新语丝刊发的文章，谈到的只是理论化学方法中的分子对接方法，和基于这种方法进行的虚拟筛选。
2.CADD在药物研发中的应用
药物研发的流程可以简单概括如下：
体外试验：发现先导化合物，先导化合物优化
体内试验：生物活性试验，毒性试验
临床试验：I-III期临床
在这里特别要提一下先导化合物的发现。在药物研发的早期，发现先导化合物常常是一个“有故事”的过程，人们耳熟能详的弗莱明爵士发现青霉素便是一例子。但随着生物医学和制药领域的发展，发现先导化合物越来越不是一个“有故事”的过程了。对有机小分子的大规模筛查，对靶酶天然底物类似物的改造等更理性的方法已经成为发现先导化合物的主要方式。
计算机辅助药物设计方法在药物研发前期多个环节都有应用。
对分子结构的分类方法、从头设计、基于分子对接或者基于药效团方法的虚拟筛选，可以应用于发现先导化合物的环节；分子动力学方法可以分析小分子与生物分子的相互作用模式为先导化合物优化提供信息；定量构效关系方法可以提供先导化合物优化的方案，以化学信息学为基础的ADME/Tox预测可以计算分子的药代动力学性质和毒性。
计算机辅助药物设计方法在药物研发中的应用实际上是多方面的，不仅可以预测活性，也可以预测药代动力学性质、毒等其他相关性质。新语丝刊发的文章中所理解的，计算机模拟只能进行基于分子对接的虚拟筛选是一种误解。
3.关于CADD的有效性
有效性是计算机辅助药物设计争议最大的一个议题，如新语丝刊载的文章所言，有些人将CADD看作药物研发的核心环节，有些人则认为计算机模拟并不比黑猩猩投硬币来得准确。这些看法都是不正确的。
CADD的有效性与方法密切相关。
化学信息学方法并不基于分子间真实的相互作用，而只是分子结构与非结构性质之间的统计拟合，这种拟合有赖于试验数据，试验数据的准确性对模型的有效性有很大影响，这种方法体系与参数也很敏感。这都是是带来计算误差的主要因素。
前面提到过，所有的理论化学方法都是对量子力学和统计力学不同程度的简化近似和参数化，不通的简化近似以及不同的参数是针对不同的实际情况所作出的，比如绝大多数分子对接的算法都近似认为生物分子在对接的过程中是固定不动的，当配体分子较小的时候，这种简化相对合理，但配体分子大到与受体分子规模相当的时候，这种近似就是不可以接受的。而模拟数值与实验数值之间的差异就是由这些近似所引入。
从现象上来看，CADD的结果对参数敏感，与实验数值之间可以产生很大差异，这是事实，但是合格的CADD研究者，应该对所使用的方法有明确的了解，要能够根据体系选择适当的方法和参数，知道应用什么方法与参数能够获得合理的结果，而不是通过调整方法和参数去获得自己希望的结果。
4.一些错误的观点
希望依靠模拟方法找到所有活性分子，不错杀一个不错放一个。这是不切实际的想法，不仅理论模拟做不到，现有的任何筛选方法也都做不到。分子之间的性质相差极大，现在还没有任何一种算法能够高效普适地预测所有分子的活性，因此虚拟筛选中假阴性和假阳性的结果是不可避免的。但这并不意味着理论计算与黑猩猩投硬币来得更准确。实际上只要虚拟筛选所命中的分子，有生物活性的概率远高于随机选取的分子，理论计算就是有意义的。
理论计算无法获悉分子的吸收分布代谢排泄性质以及毒性。由于生物体系的复杂性，理论化学的方法确实无法获悉分子的ADME/Tox性质，但是化学信息学方法是可以作出这类性质的预测的。事实上，酶水平的实体筛选试验，也无法获悉分子的ADME/Tox性质，想获悉这些性质，至少要进行细胞水平的筛选，甚至是体内筛选，但进行大规模的细胞水平的筛选又是成本极高不可实现的。
理论方法无法计算药物的治疗指数。所谓治疗指数是药物分子活性数据与毒性数据的比值，无论是活性数据还是毒性数据，都是分子的非结构数据，应用化学信息学方法可以建立起分子结构与治疗指数之间的统计模型，并进行预测。而酶水平的实体筛选，却无论如何也不可能测定分子的毒性数据。在这一点上理论方法比试验方法反而更有优势
理论计算所仰赖的蛋白质晶体结构与生理环境下的结构不同，这会影响到计算的结果。现在获得蛋白质三维结构的方法主要有两种，一种是将结晶后进行X光衍射，通过分析衍射图谱计算空间中电子的分布密度，从而确定重原子坐标，另一种方法是在溶液条件下测定二维核磁共振H谱，利用NOE效应确定蛋白质中任意两个氢原子的距离，从而确定蛋白质的三维结构。核磁共振方法本身就在溶液相进行，并不存在结晶条件与生理环境不通的问题。在x光衍射方法中，蛋白质晶体中会共结晶大量的水，在蛋白质周围形成一个与溶液条件介质介电常数类似的环境，除了某些带有较多电荷的蛋白质之外，大部分蛋白质的晶体结构与溶液条件下的结构并没有显著差异，这一事实也经由核磁共振方法所确定。
5.结论
如上所述，现阶段计算机辅助药物设计方法还有不可能完全独立于试验方法之外在药物研发中独当一面。认为药物研发已经跑步进入计算机时代，仅仅依靠理论方法就可以进行药物研发的想法是完全脱离实际的。但是理论模拟也绝不是黑猩猩扔硬币，合理地选择计算方法确实可以减少试验的盲目性，提高试验效率，降低药物研发成本。
从长远来看，随着理论化学方法的发展和完善，计算科学的迅速发展，依靠理论方法准确计算出药物分子的所有性质是完全可以做到的。在未来依靠理论模拟极大地加速药物研发的速度，降低其成本，正是各大制药企业设置计算模拟部门的最大动力。看似可有可无的模拟部门，并不是大公司锦上添花的辅助性部门，而是抢占商业制高点的长期投资。随机文章：
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